Les avis d’efficience de la HAS dans le circuit de remboursement et de fixation des prix des produits de santé

9Depuis octobre 2013, la CEESP rend un avis sur l’efficience prévisible ou constatée de la prise en charge d’un produit, lorsque l’industriel revendique une ASMR I à III ou une ASA I à III et lorsqu’il est attendu un « impact significatif sur les dépenses d’assurance maladie compte-tenu de [leur] incidence sur l’organisation des soins, les pratiques professionnelles ou les conditions de prise en charge des malade et, le cas échéant, de son prix » (Encadré 1). Afin de préciser les critères d’éligibilité à une évaluation économique, le Collège de la HAS a défini un critère fondé sur le chiffre d’affaires, en retenant un montant supérieur ou égal à 20 millions d’euros TTC la 2^e année pleine de commercialisation [8]. Cependant, tout produit revendiquant un impact sur les pratiques professionnelles, l’organisation des soins ou les modes de prise en charge est concerné par l’évaluation, quel que soit son chiffre d’affaires. A contrario, tout industriel peut demander à ne pas soumettre de dossier, s’il peut démontrer que son produit n’a aucun impact sur les critères définis dans le CSS, alors même que le chiffre d’affaires estimé dépasse les 20 millions d’euros.

10L’avis d’efficience consiste en une analyse comparative, entre les différentes options thérapeutiques médicalement pertinentes, du rapport entre les coûts engagés dans la prise en charge et les bénéfices attendus ou observés pour la santé et la qualité de vie des personnes concernées. Cette analyse se fonde sur les données produites par l’industriel et sur les principes méthodologiques pour l’évaluation économique définis par la CEESP en 2011 [9].

11L’évaluation économique déposée par l’industriel fait l’objet d’une expertise méthodologique par le Service d’évaluation économique et de santé publique (SEESP) et la sous-commission économie, à laquelle la CEESP a délégué la validation de l’expertise méthodologique et technique des modèles produits par l’industriel. L’expertise méthodologique des dossiers soumis par les industriels doit permettre à la CEESP de rendre un avis sur le degré de confiance accordé à l’évaluation. Afin de s’inscrire dans une démarche d’amélioration de la qualité des dossiers déposés, et par voie de conséquence de réduction de l’incertitude, la HAS a prévu deux échanges qui peuvent éventuellement être organisés avec les industriels : une rencontre précoce, à l’initiative de l’industriel, avant le dépôt du dossier et un échange technique au cours de l’instruction, à l’initiative de la HAS. Au cours de cet échange, la HAS adresse une liste de questions techniques à l’industriel, lequel dispose alors d’un délai de 15 jours pour y répondre par écrit. Il peut également demander à présenter oralement ses réponses à la sous-commission économie. Cette phase d’échange est l’occasion pour les industriels de clarifier les choix méthodologiques qu’ils ont effectués, d’apporter des justifications sur des limites constatées par la HAS et de fournir des analyses complémentaires.

12Sur la base de ces éléments, un projet d’avis d’efficience est discuté et validé par la CEESP, puis transmis à l’industriel. Celui-ci dispose de huit jours à compter de la réception du projet pour faire des observations écrites ou faire une demande d’audition auprès du président de la CEESP. L’audition ne peut concerner que les éléments transmis par l’industriel au moment du dépôt de dossier ou de l’échange technique.

13À la suite de cette phase contradictoire, l’avis définitif de la CEESP est transmis à l’industriel et au CEPS (figure 1).

Figure 1

Circuit des avis de la Haute Autorité de santé dans le processus d’accès au remboursement et de fixation des prix (Haute Autorité de santé, France, 2015)

Circuit des avis de la Haute Autorité de santé dans le processus d’accès au remboursement et de fixation des prix (Haute Autorité de santé, France, 2015)

UNCAM : Union nationale des caisses d’assurance maladie. CEPS : Comité économique des produits de santé.
CEESP : Commission d’évaluation économique et de santé publique. CT : Commission de la transparence.

Format des avis d’efficience

14L’avis d’efficience est construit en trois parties, présentées ci-après [10]. Il est complété par quatre annexes présentant : le contexte de la demande déposée par l’industriel, l’expertise méthodologique par le SEESP des données transmises par l’industriel, un tableau de synthèse des réserves émises par la CEESP, et la liste de questions transmises à l’industriel lors de l’échange technique.

15Dans la première partie de l’avis, la CEESP évalue la conformité méthodologique de l’analyse coût-résultat proposée par l’industriel par rapport aux recommandations adoptées par la HAS en matière d’évaluation économique [9].

16Les réserves identifiées lors de l’expertise méthodologique de l’évaluation sont hiérarchisées selon trois niveaux :

• Réserve mineure : élément non conforme aux recommandations en vigueur, mais dont l’impact attendu sur les conclusions est négligeable ou limité par rapport aux autres réserves formulées.
• Réserve importante : élément non conforme aux recommandations en vigueur, qui peut être justifié, mais dont l’impact attendu sur les conclusions est important (en particulier en termes d’incertitude).
• Réserve majeure : élément non conforme aux recommandations en vigueur, qui invalide tout (réserve majeure globale) ou partie (réserve majeure partielle) de l’étude médico-économique.

17La seconde partie de l’avis présente la conclusion de la CEESP sur l’efficience du produit, considérant le résultat de l’évaluation médico-économique présentée par l’industriel et le degré de confiance que l’on peut accorder à ce résultat. En cas de réserve majeure globale, la CEESP invalide l’analyse coût-résultat, ne présente pas les résultats estimés et conclut que l’efficience du produit n’est pas démontrée. Lorsque la réserve majeure est partielle, la CEESP invalide l’utilisation qui est faite du modèle, mais n’invalide pas le modèle en lui-même. La CEESP est alors en mesure de produire un avis sur l’efficience du produit à partir, soit de résultats extraits de l’évaluation présentée par l’industriel, soit d’une analyse de novo réalisée par la CEESP. Dans tous les cas, lorsqu’aucune réserve majeure globale n’est émise sur l’évaluation, la CEESP rapporte les résultats quantitatifs de l’évaluation. Elle explicite ensuite tous les éléments dont elle dispose pour interpréter ce résultat, en particulier en termes d’incertitude. Enfin, la CEESP peut interpeller le CEPS sur certains éléments de contexte lorsqu’elle le juge nécessaire.

18Dans une troisième partie, la CEESP précise, le cas échéant, la nature des données scientifiques qui devront être produites, pour permettre une mesure plus robuste de l’efficience lors de la réévaluation des produits.

Échanges avec les industriels

20Une rencontre précoce a été organisée à la demande de l’industriel pour 19 dossiers. Dans cette phase de mise en place, la majorité des demandes de rencontre précoce sont intervenues dans un calendrier incompatible avec l’objectif initial de discussion des choix méthodologiques de la modélisation, ces choix ayant déjà été entérinés par les industriels lors de la rencontre (14/19 rencontres se sont déroulées moins de 4 mois avant le dépôt de dossier).

21En cours d’instruction, la totalité des dossiers a fait l’objet d’un échange technique sous la forme d’une liste de questions rédigées par le SEESP et auxquelles l’industriel a apporté des réponses écrites. Pour 12 dossiers, l’industriel a souhaité présenter ses réponses devant la sous-commission économie.

22Après la rédaction du projet d’avis, 27 avis ont fait l’objet d’observations écrites par l’industriel, parmi lesquels 14 ont également sollicité une audition auprès de la CEESP.

Conformité méthodologique des évaluations soumises à la CEESP

23Sur les 30 dossiers analysés, 10 avis ont été rendus avec une réserve majeure globale invalidant l’ensemble de l’étude (tableau II).

Tableau II

Bilan des réserves émises par la Commission d’évaluation économique et de santé publique (Haute Autorité de santé, France, 2015)

Nature de la réserve Nombre Réserve majeure globale 10/30 Réserve majeure partielle 4/30 Réserve importante 15/30 Réserve mineure 1/30 Aucune réserve 0

Bilan des réserves émises par la Commission d’évaluation économique et de santé publique (Haute Autorité de santé, France, 2015)

24Dans la majorité des dossiers (20/30), la CEESP a pu documenter le ratio différentiel coût-résultat (RDCR) du produit évalué par rapport à un ou plusieurs comparateurs. Ce ratio rapporte le différentiel de coût total au différentiel de résultat de santé attendu entre les produits. Le résultat de santé est généralement mesuré en année de vie pondérée par la qualité de vie (Quality adjusted life year, QALY). Le RDCR permet de mesurer le surcoût associé au gain de santé généré par le produit lorsque celui-ci est plus coûteux et plus efficace (coût par QALY gagné).

25Les réserves émises par la CEESP, se structurent autour de trois points principaux : les données cliniques, le choix des comparateurs et la prise en compte de la dimension temporelle.

Conclusions de la CEESP sur l’efficience des produits

36L’analyse des comptes-rendus des discussions en sous-commission Économie et en CEESP met en évidence la volonté d’améliorer le caractère pédagogique des avis, en ciblant les messages et en s’attachant davantage à clarifier l’interprétation des résultats de l’évaluation économique. Ainsi, la formulation de la conclusion de la commission a évolué en 22 mois d’activité : de moins en moins technique, la rédaction vise davantage de lisibilité en termes d’aide à la décision. Dans les avis les plus récents, la présentation des résultats et le recensement des facteurs principaux d’incertitude ont fait place à plus d’interprétation, de manière à estimer la possibilité de transposer les résultats en pratique réelle. Dans chaque situation, la CEESP tente d’apporter un éclairage sur les éléments dont elle dispose pour caractériser l’efficience.

37Sur les dix dossiers concernés par une réserve majeure, la CEESP n’a pas rapporté les résultats. Mais, lorsque cela était possible, elle a commenté les données disponibles afin d’apporter au CEPS une information pouvant aider à la fixation des prix. Par exemple, elle a souligné le caractère extrêmement élevé du RDCR estimé par l’industriel, s’il devait être confirmé par une étude de bonne qualité. Elle a également indiqué pour un produit, que les différences de coûts de traitement entre les deux stratégies étaient interprétables.

38Concernant les quatre dossiers pour lesquels une réserve majeure partielle a été émise, la CEESP a redéfini l’analyse de référence en adoptant des choix méthodologiques en cohérence avec son guide méthodologique (définition d’une population d’analyse adaptée à l’indication ; définition de stratégies de traitement adaptées à la pratique courante) afin de produire des résultats quantitatifs plus pertinents.

39Sur les 20 avis sans réserve majeure globale, les RDCR estimés par les industriels sont très variables. Deux produits était dominants (plus efficace et moins coûteux que le comparateur). Les ratios différentiels coûts-résultats des autres produits étaient très hétérogènes, variant de moins de 10 000 € par QALY à plus de 200 000 € par QALY, avec une moitié de produits pour lesquels le RDCR est supérieur à 50 000 € par QALY (11/20). Sont majoritairement concernés : les produits en cancérologie (3/3) et les produits traitant l’hépatite C (3/4). Les vaccins, a contrario, ont présenté des RDCR inférieurs à 30 000 €/QALY.

40Compte tenu des réserves méthodologiques identifiées, la conclusion de la CEESP propose une interprétation de ces résultats, en précisant l’incertitude qui les entoure. Ainsi, la CEESP a indiqué une probable sous-estimation du RDCR pour dix dossiers, mentionné un niveau de confiance faible avec un risque d’observer un RDCR d’une valeur très différente en pratique courante pour trois dossiers et souligné l’intérêt limité du résultat pour quatre dossiers (analyse non adaptée au problème de décision, population de l’indication non intégralement couverte, comparateur peu utilisé en pratique). Pour six dossiers, la CEESP disposait de suffisamment d’éléments pour réaliser une nouvelle évaluation du produit : pour 3/6 dossiers, cette évaluation a été retenue en analyse de référence et seuls ses résultats ont été présentés dans l’avis ; pour 3/6 dossiers, la CEESP a présenté des résultats alternatifs, sans pour autant aller jusqu’à rejeter l’analyse retenue par l’industriel.

41Un élément essentiel de l’interprétation du RDCR est le prix du produit. L’évaluation principale est fondée sur le prix revendiqué par l’industriel, ce qui pose deux difficultés. D’une part, le CEPS n’est pas renseigné sur l’impact d’une modification de prix sur le niveau d’efficience ; d’autre part, aucune analyse a posteriori de l’efficience des produits n’est réalisée lorsque le prix facial négocié est différent du prix revendiqué. Afin de surmonter ces limites, la CEESP a souhaité que différents prix soient simulés dans l’étude fournie par l’industriel. Tous les dossiers ont présenté des résultats en faisant varier les prix du produit étudié plus ou moins fortement, ce qui a permis d’indiquer la variation associée du RDCR dans la conclusion de l’avis.

42Le prix du comparateur est également un élément fondamental de construction du RDCR, et sa variation, particulièrement probable lorsque le brevet arrive à échéance, peut fortement modifier le résultat, ce qui a été souligné pour deux dossiers.

43Enfin, la CEESP souligne dans certaines de ses conclusions des éléments qu’elle juge importants à considérer dans la négociation des prix. Par exemple, l’existence d’un débat de société autour du produit évalué ou de la pathologie considérée, l’hétérogénéité des résultats en fonction des sous-populations, l’arrivée prochaine de comparateurs cliniquement pertinents ou l’importance de considérer dans les évaluations les stratégies non médicamenteuses.

Perspectives sur le plan méthodologique

44L’analyse réalisée sur trois dimensions méthodologiques de l’évaluation, bien que partielle, met à jour un certain nombre de défis à relever, tant pour les industriels que pour la HAS.

45Les limites identifiées à propos des données cliniques renvoient aux choix méthodologiques établis lors de la réalisation des essais cliniques. Les réserves émises par la CEESP sur les données cliniques ne sont pas incohérentes au regard des avis émis par la Commission de la transparence (CT) ou la Commission nationale d’évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (CNEDIMTS) : sur les 29 dossiers examinés par la CT au moment de cette analyse, 20 ont obtenu une ASMR mineur (IV) ou inexistante (V). La qualité de la preuve sur l’apport des produits est une limite régulièrement soulevée par les commissions médico-techniques de la HAS. Dans un contexte où les demandes d’expertise précoces tendent à se multiplier sur la base d’essais de phase II, l’inscription initiale s’apparente à un premier jalon dans l’évaluation du produit, dont le moment fort deviendra le renouvellement d’inscription. Cela implique que des études postinscription de qualité soient mises en place par les industriels, pour confirmer en pratique courante l’efficience anticipée au moment de la primo-inscription. En qualifiant l’incertitude sur les données, l’avis de la CEESP permet d’avoir une idée de l’amplitude de la révision à venir de l’efficience anticipée, et apporte des arguments pour des accords de prix pouvant limiter les effets pervers d’une inscription précoce fondée sur des bases fragiles.

46Concernant la question des comparateurs, il est nécessaire de distinguer leur identification et leur intégration dans l’évaluation. L’identification de toutes les alternatives pertinentes au produit évalué permet d’interpréter l’évaluation présentée. Les réserves émises montrent que ce principe de transparence minimale n’est pas encore suffisamment respecté. La légitimité d’identifier certains comparateurs est remise en cause par les industriels : comparateurs utilisés hors AMM ou comparateurs non encore disponibles sur le marché sont régulièrement exclus de l’analyse. La légitimité d’identifier ces comparateurs reste affirmée par la HAS, tout en reconnaissant que leur introduction dans l’évaluation pose de réelles difficultés techniques, en particulier en l’absence de données cliniques ou de prix. Une réflexion et des développements méthodologiques sont donc nécessaires sur la meilleure façon de prendre en compte ces comparateurs. A contrario, la réalisation d’évaluations multi-options, et non pas versus un seul comparateur, semble de plus en plus appliquée dans les dossiers.

47Concernant la gestion de la dimension temporelle dans les modélisations, l’analyse des échanges avec l’industriel et des réserves émises par la CEESP montrent qu’il existe un réel défaut de justification des techniques statistiques d’extrapolation ou des hypothèses d’extrapolation. Compte tenu de l’incertitude générée, il est indispensable qu’un travail de validation soit apporté par les industriels à partir de données en vie réelle lorsqu’elles existent. L’analyse a montré un réel apport de l’échange technique sur cette question, plusieurs industriels ayant fourni des simulations complémentaires en réponse aux questions posées par la HAS.

48Au-delà des aspects techniques, l’analyse des limites méthodologiques dans les dossiers permet de distinguer trois orientations visant à l’amélioration du processus.

1. Les limites méthodologiques posent la question centrale des conditions de transposition des résultats de l’évaluation économique à la vie réelle. Une première piste à suivre pour y répondre est l’amélioration de la qualité des méthodes de validation et d’estimation de la sensibilité des résultats. Mais la réponse ne peut se limiter à une approche technique. D’une manière générale, l’interprétation des résultats quantitatifs de la modélisation est souvent trop peu développée dans les dossiers soumis. Dépasser la dimension technique, pour donner du sens à l’évaluation réalisée, constitue un défi pour tous les acteurs concernés.
2. L’observation d’un délai très court entre la rencontre précoce et le dépôt du dossier interroge sur la marge de manœuvre réelle que se donne l’industriel pour améliorer la conformité de son évaluation. Pour que cette rencontre constitue un apport réel pour l’industriel, il faudrait que celui-ci demande à rencontrer le SEESP très en amont, dès la fin des études de phase II.
3. Une actualisation régulière du cadre méthodologique publié en 2011 est indispensable du point de vue de la HAS. Les éléments de bilan rapportés ici permettent de distinguer deux directions d’amélioration. La première est une explicitation plus précise des éléments de dossier attendus par la HAS, afin de réduire les demandes de précisions adressées à l’industriel lors de l’échange technique. Dans cette perspective, un format de rédaction des évaluations médico-économiques a été soumis en consultation publique par la HAS à l’été 2015. La seconde est la réponse à des questionnements d’ordre méthodologique pour tenir compte de l’évolution des connaissances scientifiques, afin d’améliorer la qualité de l’information produite. Cela nécessite une actualisation du guide méthodologique, avec une évolution plus opérationnelle, qui devrait être soumise à la consultation publique fin 2016.

Perspectives sur le rôle des avis d’efficience

49L’avis de la CEESP offre un outil complémentaire au CEPS pour négocier les prix [11] : d’une part, en explicitant l’arbitrage entre le surcoût d’un produit de santé et les résultats de santé supplémentaires qu’il génère ; d’autre part, en décryptant les arguments en faveur d’une révision de l’efficience en vie réelle. Il apparaît que les échanges entre la HAS, les industriels et le CEPS ont contribué à faire évoluer la qualité et la lisibilité de l’information produite. Cet effort doit cependant être poursuivi, en faisant de l’interprétation des résultats quantitatifs une priorité. Cette évolution passe, entre autres, par l’initiation d’une réflexion sur la manière de qualifier l’efficience compte tenu du contexte dans lequel s’insèrent les produits de santé faisant l’objet d’un avis d’efficience [12, 13].

50À terme, la production d’une information médico-économique fiable devrait favoriser la fixation d’un « juste » prix, c’est-à-dire d’un prix qui soit en équation avec la valeur du produit pour la collectivité, bien que les marges de négociation dépendent en partie de l’ASMR obtenue. Lorsque l’ASMR obtenue est de niveau I, II ou III, la possibilité de documenter l’efficience conditionne l’accès des industriels à un prix européen [14]. En termes de niveaux de prix, l’avis de la CEESP pourrait être particulièrement utile au CEPS lorsque l’ASMR finalement obtenue est de niveau IV (15 produits sur 30), situation dans laquelle la marge de négociation est a priori la plus importante compte tenu de l’apport limité du médicament. Le faible nombre de produits pour lesquels un prix a été publié ne permet pas, à ce jour, d’observer formellement un impact des avis d’efficience sur la fixation du prix.

51La place de l’évaluation économique reste cependant limitée, dans son champ d’application, mais également dans son usage concret, qui reste aujourd’hui difficile à évaluer faute d’un recul suffisant. L’évaluation économique pourrait se développer, en précisant sa place dans la prise de décision.

1. À l’heure actuelle, l’avis d’efficience n’intervient pas sur la décision de remboursement, qui reste fondée sur l’avis médico-technique de la HAS. L’évolution des critères d’inscription des médicaments et des dispositifs médicaux sur la liste des produits de santé remboursables a été évoquée dès le début des années 2000 [15]. Par ailleurs, l’intérêt de l’évaluation médico-économique dans la perspective de la sortie de certains produits du panier de soins remboursable, en particulier au moment du renouvellement d’inscription, pourrait être pris en considération.
2. L’évaluation économique n’est obligatoire que pour les produits se revendiquant a priori innovants (ASMR I à III) et susceptibles d’avoir un impact sur les dépenses d’assurance maladie, ce qui ne représente qu’une minorité des produits remboursables. En ciblant certains produits, le processus réduit de facto la population concernée par les décisions fondées sur l’évaluation économique, et l’impact attendu sur le système de santé. En particulier, le processus actuel ne permet pas de s’interroger sur certains produits qui peuvent potentiellement coûter très cher compte tenu de leur volume, pour une efficacité limitée. L’évaluation économique des produits revendiquant une ASMR modérée ou élevée devrait s’accompagner de réévaluations de classe régulières (ou par pathologie).
3. Si le calcul économique permet de documenter le coût du gain en santé produit par une innovation, la question de l’acceptabilité de ce coût pour la collectivité n’est pas tranchée puisqu’aucune valeur de référence n’est à ce jour spécifiée en France. La question de la détermination d’une valeur de référence et de sa place dans le processus de décision pour le remboursement et la fixation des prix des produits de santé se pose alors. Afin d’initier un débat démocratique sur ce sujet, la HAS a réalisé un travail de recherche et d’analyse documentaire sur les questions que soulève la notion de valeur de référence pour interpréter le résultat d’une analyse coût-résultat dans les décisions de prix et de remboursement des produits de santé [12].