Introduction
1 Le succès de la greffe d’organes, depuis qu’elle est entrée dans le domaine de la thérapeutique, a conduit de plus en plus de malades souffrant de pathologies chroniques entraînant une défaillance de fonctionnement d’un organe à demander à bénéficier de cette méthode de traitement, souvent leur seul espoir de vivre ou de mieux vivre. Or, le nombre d’organes prélevés, soit chez un donneur vivant, soit chez une personne en état de mort cérébrale, est limité, et ne permet malheureusement pas d’offrir à ceux qui en ont le besoin une possibilité de greffe dans un délai dont la brièveté est souvent une condition du succès de l’intervention. Dans les pays développés, la majorité des greffes sont effectuées à partir de donneurs décédés, et malgré les efforts considérables accomplis pour augmenter le nombre de prélèvements et le développement de la greffe à partir de donneur vivant (plus de 40 % des greffes aux États-Unis en 2001) les besoins demeurent très supérieurs à l’offre et il faut prévoir que cette situation de pénurie perdure.
2 C’est la pénurie d’organes qui a conduit, d’une part, à établir des registres de candidats à la greffe, les listes d’attente et, d’autre part, à élaborer pour les malades inscrits sur ces listes des règles de répartition et d’attribution des organes prélevés chez les sujets en état de mort cérébrale. L’Espagne est parvenue à circonvenir ce problème en augmentant spectaculairement, au début des années quatre-vingt-dix, la disponibilité des organes par une politique volontariste de promotion, d’organisation et de rémunération de l’activité de prélèvement sur personne décédée. Il n’y a donc pas eu nécessité d’établir des règles de répartition bien définies, et l’attribution des organes est laissée à la latitude de l’équipe de greffe la plus proche du lieu où est effectué le prélèvement. Dans la plupart des autres nations, notamment aux États-Unis et en Europe (cf. tableau), les patients se sont accumulés depuis plusieurs décennies, et en France, si l’on prend l’exemple de la greffe rénale, il y a environ plus de trois fois plus de malades en attente que de greffes réalisées annuellement.
Taux d’activité par million d’habitants de greffe d’organes et d’inscription sur la liste d’attente en France et dans les principaux pays occidentaux en 2001
Taux d’activité par million d’habitants de greffe d’organes et d’inscription sur la liste d’attente en France et dans les principaux pays occidentaux en 2001
3 La distribution des organes s’est donc développée selon l’historique de chaque nation ou groupe de nations autour d’organismes centralisés : associations de professionnels de santé, comme la fondation Eurotransplant (Bénélux, Allemagne, Autriche et Slovénie) ou organismes publics comme en Espagne ou en France, l’Établissement français des greffes. Longtemps, la base du système de répartition, notamment des reins, a été le système d’histocompatibilité, dont le polymorphisme extrême conférait à la répartition des organes un caractère aléatoire. C’est autour de ce système que beaucoup de ces organismes ont été bâtis. Ces organismes ont, parmi leurs missions, l’élaboration des règles de répartition des organes prélevés, et leur application par un système de distribution. Des systèmes faisant appel à un score informatisé pondérant les principaux critères d’attribution ont été développés au cours des années récentes et mis en application par certaines agences de distribution d’organes, souvent au décours d’une crise, liée à une répartition des organes privilégiant l’Allemagne dans la zone Eurotransplant ou à un conflit entre équipes de greffe de foie aux États-Unis. Ces scores sont cependant loin d’être les mieux acceptés et les plus utilisés en pratique, et il faut distinguer certains comptes de points utilisés dans des systèmes de distribution aux équipes, comme en Grande-Bretagne ou aux États-Unis pour les reins, des véritables systèmes de score « orientés sur le patient ». Seul le système de répartition ETKAS [1], centralisé, informatisé et basé sur un score composite fonctionne en temps réel depuis 1996 dans la zone Eurotransplant pour la répartition des reins. Le système MELD [2] vient d’être mis en place par l’organisation UNOS (United Network for Orgeat Sharing) aux États-Unis pour la répartition des foies grâce à un système de score basé sur l’estimation de la gravité de l’état de santé du malade, et donc son espérance de vie. Ce sont ces deux exemples concrets que nous allons analyser de façon détaillée.
Les principes et les contraintes de la répartition et de l’attribution des greffons
4 Lorsqu’un organe est greffé chez un malade, un autre malade en attente n’en bénéficie pas, au détriment de sa santé physique et de sa qualité de vie, voire de sa vie, s’il s’agit d’une greffe vitale. Le choix du malade qui va recevoir le greffon est une des plus difficiles des nombreuses questions éthiques auxquelles un médecin travaillant dans le domaine de la greffe se trouve confronté, parfois dans le contexte de l’urgence. Il se fonde sur deux principes : la notion d’équité entre les patients d’une part, et celle d’utilité médicale, d’autre part. Conjuguer la justice et l’efficacité peut s’avérer un exercice difficile, car les déterminants de ces principes peuvent se contredire, lorsqu’appliqués à un cas individuel. Faut-il attribuer un organe, ressource rare, au receveur dont la vie est menacée à très court terme, mais dont on sait que les chances de succès après greffe sont très réduites, ou au contraire au malade dont les chances de succès de la greffe sont très grandes, mais qui peut encore survivre quelques mois ? Cet exemple illustre la difficulté et l’arbitraire de trancher de tels dilemmes au coup par coup. C est l’intérêt de la réflexion éthique générale d’appréhender de tels problèmes, de les élever au niveau de la santé publique, et de proposer des solutions qui ne peuvent être trouvées qu’à l’échelon de l’ensemble des malades en attente et des donneurs en état de mort encéphalique prélevés.
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S’il y a un nombre équivalent de candidats et d’organes prélevés, un système de distribution demeure nécessaire. En effet, le problème de la répartition des organes en période de pénurie ne se limite pas à son seul aspect quantitatif. La pénurie se décline aussi avec les particularités de chaque malade ou groupe de malades (pénurie qualitative), avec l’irrégularité des ressources en greffons dans le temps (pénurie dynamique), ou enfin avec le niveau de qualité du greffon. Certains malades doivent recevoir un greffon en urgence et d’autres un greffon particulier et parfois unique, par exemple entièrement compatible pour les groupes tissulaires. Il faut enfin trouver la meilleure adéquation possible entre les activités de prélèvement et celles de greffe, dans un espace défini dans lequel s’opèrent les échanges. Ce sont ces contraintes spatiales et temporelles qui sont une justification supplémentaire qu’existe, même en période d’abondance, un système élaboré de distribution des organes qui fonctionne dans l’aire géographique la plus large possible, à l’échelon d’une nation, voire dans l’idéal à l’échelon supranational. C’est particulièrement le cas en matière de greffe rénale, domaine dans lequel les durées d’attente d’un greffon excèdent couramment plusieurs années. L’Organisation mondiale de la santé, dans des recommandations sur l’éthique de la greffe, souligne que l’accès à la greffe doit être équitable à l’échelon de chaque nation, quelles que soient la race, les opinions, la religion et les ressources financières des malades.
Enfin, – c’est le souci permanent des organismes de distribution d’organes – il faut éviter de voir s’altérer la capacité fonctionnelle d’un greffon, voire à l’extrême de le perdre, par la lenteur d’un processus qui, guidé et arbitré par des règles et des organisations, peut s’avérer extrêmement complexe dans son application. La répartition des organes est contrainte par l’impératif de la limite du temps d’ischémie (état pendant lequel le sang oxygéné ne circule plus dans le greffon), entre l’heure du prélèvement et celle de la greffe : quelques heures pour la greffe cardiaque, pulmonaire ou hépatique, 24 à 48 heures au maximum pour la greffe rénale. Si les principes généraux restent invariants, l’évolution permanente des données scientifiques et épidémiologiques rend nécessaire l’adaptation parallèle de systèmes initialement fondés sur des données simples, mais dont la complexité tend alors à s’accroître. Cette contrainte ne doit pas limiter l’évolution et l’enrichissement de ces systèmes, mais elle justifie que soient développés de façon concomitante les moyens qui permettent de les faire fonctionner, notamment dans le domaine de l’informatique, de la télématique et de la logistique. Les unités de régulation de l’attribution des organes ont une problématique analogue à celle des unités de contrôle de la navigation aérienne face à l’augmentation du trafic, du nombre de pistes et du nombre de types d’avions.
Les critères d’attribution d’un greffon à un malade
6 Quel que soit le système d’attribution utilisé, qu’il soit appliqué par l’homme ou l’ordinateur, et quel que soit le caractère contraignant de ce système, les facteurs qui entrent en compte pour l’attribution d’un organe sont universels. Il faut toutefois distinguer la situation qui s’applique à la greffe d’un organe « vital » (cœur, foie, poumon) de celle qui s’applique à la greffe rénale. Les fonctions principales du rein, l’épuration du sang et l’équilibre hydrique de l’organisme, peuvent être assurées par une méthode palliative, l’épuration extra-rénale dont les principales techniques : l’hémodialyse ou rein artificiel, et la dialyse péritonéale, permettent aux malades insuffisants rénaux de mener une vie presque normale. Ce distinguo entre organe « vital » et « non vital » doit être cependant nuancé. Certes, les bénéfices de la greffe rénale s’expriment d’abord en termes d’amélioration de la qualité de vie et d’économie de la santé, mais des travaux épidémiologiques américains récents (Wolfe, 1999) ont démontré l’avantage en termes de prolongation de la vie que procure la greffe par rapport au maintien en dialyse.
7 Les critères d’attribution d’un greffon hépatique ou d’un greffon cardiaque ou pulmonaire sont basés sur l’état de gravité du malade qui peut être évalué par un système de score comme la classification de Child-Pugh-Turcotte ou le système MELD pour les malades cirrhotiques, ou le modèle COCPIT [3] pour les insuffisants cardiaques. Entrent également en ligne de compte des critères d’appartement morphologiques entre donneur et receveur. Le seul critère immunologique habituellement retenu est la compatibilité dans les groupes sanguins ABO. En revanche, il faut éviter de faire l’erreur de considérer comme principal critère d’évaluation ou de répartition la durée d’attente, souvent inversement proportionnelle à la mortalité et à la gravité de l’état du malade.
8 La situation est très différente dans le domaine de la greffe rénale. Les critères immunologiques d’appariement donneur-receveur (histocompatibilité) ont été considérés comme la base des systèmes de répartition par les irnmunologistes il y a plus de trente ans. Ils utilisent, à des degrés divers, la compatibilité HLA dans leurs systèmes de répartition, privilégiant habituellement, pour des raisons immunologiques, la compatibilité au niveau des locus HLA-DR. Malgré une large remise en cause de leur influence à la lumière de l’amélioration générale de l’efficacité et de la tolérance des traitements immunosuppresseurs, ils demeurent importants (Schnitzler, 1999). Au nom de l’efficacité (très bons résultats après greffe), la plupart des organisations de régulation de l’attribution des organes (UNOS, Eurotransplant, Établissement français des greffes) accordent une « priorité universelle » aux malades parfaitement compatibles sur le plan des groupes tissulaires (0 incompatibilité HLA A, B, DR). Au nom de l’équité, le degré d’immunisation anti-HLA des receveurs, censé représenter l’obstacle essentiel d’accès à la greffe (et donc mesurer indirectement la difficulté d’accès à la greffe), est un critère important souvent pris en compte, même s’il est moins objectif qu’il n’y paraît, notamment en raison de l’absence de définition standardisée. De plus, l’influence de ce critère varie selon son interaction avec la fréquence du groupe sanguin ABO et avec celle des groupes HLA du patient. C’est pourquoi des modélisations effectuées par Eurotransplant ont permis de définir les concepts de probabilité de concordance ou de discordance, qui prennent mieux en compte la possibilité réelle d’accès à la greffe d’un malade en fonction de ses caractéristiques immunologiques, face à un pool de donneurs donné.
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La durée d’attente est le critère d’attribution le plus sensible en greffe rénale car elle peut dépasser, pour certains malades, cinq voire dix ans. Il a été démontré récemment (Meier-Kriesche, 2000) que les résultats de la greffe étaient significativement plus mauvais chez les malades ayant eu une greffe après une attente prolongée, et l’un des objectifs du programme d’Eurotransplant est de diminuer le nombre de malades attendant depuis plus de cinq ans. L’attente est prise en compte généralement à partir de l’inscription du patient, mais il est plus juste de la considérer à partir du début de la maladie (date de début de la prise en charge en hémodialyse).
Enfin d’autres critères peuvent intervenir, comme l’appariement selon l’âge (ou les facteurs de comorbidité cardiovasculaire) du donneur et l’âge du receveur, l’appariement selon l’index de masse corporelle (ou le poids), voire selon le sexe du donneur et du receveur, ou encore selon les caractéristiques virales respectives du donneur et du receveur (Cytomégalovirus, Virus Esptein-Barr, Virus de l’hépatite B et de l’hépatite C).
La complexité du modèle s’est encore accrue, parce que depuis plusieurs années la qualité fonctionnelle des greffons prélevés chez des donneurs de plus en plus âgés tend à se dégrader. En France (Rapport annuel de l’EFG, 2001), l’âge moyen des donneurs prélevés en 2001 était de 42,1 ans, alors qu’il n’était que de 37,5 ans en 1996. Ce fait impose de réviser les modes de répartition traditionnels, et d’adapter aussi la répartition aux caractéristiques fonctionnelles des organes : c’est le cas du programme « Eurotransplant Senior Program » qui régit l’attribution des organes prélevés chez des donneurs âgés de plus de 65 ans à des receveurs de plus de 65 ans localisés à proximité géographique, c’est-à-dire pour lesquels la durée d’ischémie froide pourra être très courte. Enfin, bien des facteurs non médicaux interviennent, comme par exemple l’avis des malades eux-mêmes, leur degré d’espérance et de motivation qui sont des éléments importants à évaluer, notamment lorsqu’il s’agit de proposer un organe « limite ». Eurotransplant ménage dans son système, à l’échelon des équipes de greffe, et à l’échelon individuel de chaque malade en attente, un « profil d’acceptation de greffons », qui permet de fixer des limites en terme d’âge, d’appartement, etc., pour les donneurs qui peuvent être proposés. Enfin récemment, malgré des objections d’ordre éthique, il a été proposé par des auteurs allemands (Gubernatis, 2000) d’affecter en Europe un bonus (et donc une possibilité d’être greffé plus rapidement) aux malades ayant manifesté auparavant une intention favorable (opting-in), concernant le don d’organes.
Les différentes méthodes de répartition des organes
10 Même si in fine un greffon est toujours attribué à un patient donné, il y a deux grands modes de répartition possibles des greffons : un mode en deux étapes, débutant par l’attribution du greffon à une équipe qui se charge de l’attribuer à un des malades dont elle a la charge, ou l’attribution directe du greffon à un malade par l’organisme de répartition. Ces deux modes, peuvent d’ailleurs être mêlés.
Répartition des greffons en deux étapes : à une équipe, puis à un malade
11 Le greffon prélevé peut être attribué à une équipe, c’est-à-dire à la population des malades dont elle a la charge, soit en raison de sa proximité géographique du lieu de prélèvement (répartition « locale »), soit par un système de tour de rôle. Cette équipe a alors la responsabilité de l’attribution définitive à l’un des malades de sa propre liste en fonction des facteurs d’attribution qui lui semblent les meilleurs. Cette méthode est d’abord justifiée par une conception qui prévaut largement dans la communauté des médecins greffeurs : attribuer un greffon est une décision médicale « floue », complexe, basée sur d’innombrables critères qui ne peuvent pas tous être modélisés (comment mesurer la motivation d’un malade ?), et cette responsabilité difficile doit être clairement assurée par les médecins en charge de la greffe. De plus, quand il s’agit de déterminer en temps réel la gravité des patients, facteur déterminant du choix d’attribution en greffe hépatique et en greffe cardiaque, qui peut être mieux placé pour l’apprécier, au moment de la décision de greffe, que le praticien responsable de ses malades ?
12 Un argument supplémentaire est le caractère motivant et donc incitatif de l’activité de prélèvement d’une greffe réalisée localement, au bénéfice d’un malade inscrit dans le centre où s’est effectué ce prélèvement d’organes. Une dernière justification, particulièrement pertinente dans le cas de la greffe d’organes thoraciques, mais aussi pour les autres types de greffes, est qu’une attribution locale permet de raccourcir la durée d’ischémie froide, facteur pronostique déterminant. Cette justification est également avancée lors du prélèvement d’un organe dans des conditions (âge du donneur par exemple) laissant planer une incertitude sur sa capacité fonctionnelle.
13 En revanche, on peut reprocher au système de répartition, d’abord « à l’équipe », son caractère moins objectivable. Si lors de la mise en place des nouvelles règles de répartition des organes, l’Établissement français des greffes a obtenu des équipes de greffe des précisions sur leurs procédures internes d’attribution des greffons, sur leurs critères de choix et sur les modalités, en particulier collectives ou non de la décision, il n’est reste pas moins que la transparence de ce mode de répartition n’est pas optimale, notamment vis-à-vis des pouvoirs publics et des associations de malades. Par ailleurs, même si une décision individuelle d’attribution peut s’avérer parfaitement fondée, elle peut s’opposer à la fois sur le plan médical et celui de l’équité, aux aspects de santé publique qui sont basés sur l’intérêt collectif des candidats à la greffe, à un échelon supérieur à celui de l’équipe, c’est-à-dire au niveau de la région, la nation, voire d’un regroupement de nations comme dans la « zone Eurotransplant ». L’absence de règles précisément définies d’attribution aux malades empêche enfin l’élaboration d’actions de santé publique qui pourraient, en fonction d’objectifs définis au préalable, avoir un effet positif à la fois sur l’efficacité de l’appariement greffon-receveur, et l’équité d’accès à la greffe.
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La méthode en deux étapes est certainement acceptable s’il n’y a pas de pénurie ; elle est également mieux adaptée aux greffes dans lesquelles l’ischémie doit être la plus courte possible, comme la greffe cardiaque ou la greffe pulmonaire. Elle prend alors souvent la forme d’un système de « tour de rôle d’équipes », largement utilisé en France et dans d’autres pays pour l’attribution des greffons hépatiques, cardiaques mais aussi rénaux. Cette organisation, qui ne prend en compte, ni l’inégalité du nombre de malades inscrits auprès de chaque équipe, ni l’inégalité d’accès aux greffons dans une zone donnée, ni les différences entre les capacités opérationnelles des équipes, a l’avantage d’équilibrer l’activité entre les équipes, mais ne contribue pas à atténuer les inégalités entre les malades, lorsqu’elle n’est pas assortie de facteurs de pondération qui tiennent compte de la taille de l’équipe et du nombre de malades inscrits.
La répartition des greffons prend un aspect particulièrement aigu et potentiellement conflictuel lorsqu’elle influe, via l’activité, sur le niveau de rémunération des professionnels de santé concernés. En France, le confinement de la greffe d’organes au secteur hospitalier public et l’absence de possibilité de paiement à l’acte atténuent le caractère critique de cet aspect de la répartition des greffons.
Répartition des greffons en une étape : directement au malade
15 La méthode de répartition « au malade » est basée sur les besoins d’une plus grande équité, et d’une grande transparence vis-à-vis du public et des autorités de santé. Elle est unanimement reconnue comme la seule méthode de gestion possible pour les malades urgents, notamment dans le domaine de la greffe hépatique, et comme seule méthode rendant possible la greffe des malades ayant, pour des raisons immunologiques, des difficultés particulières d’accès à la greffe, comme par exemple les hyperimmunisés en matière de greffe rénale. Ces malades doivent, en effet, avoir accès à un « pool » de donneurs très large, à l’échelon national, voire international pour des pays à faible population. Ce système est appliqué en France pour les différentes catégories de malades prioritaires. En dehors de ces cas, l’attribution directe du greffon à un malade soulève la difficulté du choix des critères. Plusieurs possibilités existent, selon que l’on favorise tel ou tel critère : attribution au malade le plus grave (« sickest first »), méthode souvent utilisée pour les greffes « vitales » ; attribution au malade le plus anciennement inscrit (first come-first served) ; attribution au receveur ayant la plus grande chance de succès ; enfin, l’attribution peut être faite sur la base d’un tirage au sort. Il est extrêmement difficile de combiner dans un même algorithme les avantages de ces différentes possibilités. De plus, ne perd-on pas, dans un système très codifié, l’avantage de la souplesse d’une attribution liée à une décision médicale ?
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Une telle méthode de répartition est notamment utilisée en France depuis trois décennies pour la distribution de certains reins : il consiste en l’application d’un algorithme de choix hiérarchique utilisant des critères simples : le nombre décroissant d’incompatibilités HLA entre donneur et receveur (les reins sont attribués au receveur ayant le meilleur appariement tissulaire avec le donneur), puis à égalité de compatibilité, le taux décroissant d’anticorps anti-HLA puis, à taux d’anticorps équivalent, la durée d’attente décroissante. L’ordinateur est utilisé ici pour avoir une fonction de filtrage (pour maintenir la compatibilité stricte des groupes sanguins ABO, ou définir un niveau minimal d’identités HLA pour les hyperimmunisés par exemple), puis effectuer un simple tri séquentiel avec une édition d’une liste de malades sur laquelle les malades sont proposés en fonction de leur numéro d’ordre. Ce système nécessite de choisir des « clés de tri » hiérarchiques. La première, c’est-à-dire le nombre de compatibilités HLA, représente le critère effectif de choix, les autres critères (taux d’immunisation, durée d’attente) ne servant qu’à départager les ex aequo. Si le critère principal reste valide, le système fonctionne, mais si sa pertinence médicale et scientifique diminue, ce qui est le cas pour le HLA à l’heure actuelle, il perd sa justification première et peut même opérer de façon absurde. Si l’on modifie le système en inversant les clés de tri, les malades étant classés par exemple par durée d’attente décroissante, on risque à l’inverse de conférer une priorité à des malades sans favoriser leur appariement avec un donneur, et ainsi d’entraîner une dégradation des résultats de la greffe. Aux États-Unis, la répartition des reins est basée, comme en France, sur une répartition locale des organes prélevés aux équipes ; toutefois, depuis plus de dix ans, l’attribution automatique aux receveurs entièrement HLA-compatibles s’effectue à l’échelon fédéral : ainsi, plus de 13 % des reins sont échangés au bénéfice de ces receveurs (Neylan, 1999). Certaines analyses évaluant ce système ont montré (Hata, 1998 ; Schnitzler, 1999) qu’il se justifiait à la fois pour des raisons scientifiques (excellente survie du greffon, y compris pour les minorités ethniques) et économiques, malgré le coût et les conséquences d’une plus longue période d’ischémie en raison du temps d’acheminement du greffon dans un territoire très étendu. Plus récemment, l’analyse des données UNOS (Mange, 2001) a montré que la survie des greffons moins bien appariés était meilleure lorsqu’ils étaient attribués localement, justifiant ainsi le système mixte américain.
Les systèmes d’attribution des greffons « au malade » peuvent évoluer vers des modèles plus complexes, mais aussi plus avantageux à beaucoup d’égards, car ils permettent de combiner aux objectifs médico-scientifiques, des objectifs de santé publique et éthiques, comme par exemple l’amélioration des inégalités pour certaines catégories ayant un accès difficile aux greffons, et l’équité d’accès à la greffe dans une zone géographique donnée.
L’exemple d’Eurotransplant dans la distribution des reins « au malade » par un système centralisé informatisé basé sur un score composite
17 L’intérêt immédiatement évident d’un système de score est de gommer le caractère rigide de la hiérarchisation des critères, en pondérant dans une fonction mathématique les principaux critères de choix de patients, ce qui apporte ainsi une certaine souplesse au mode d’attribution centré sur le malade. La façon la plus simple (mais pas forcément la seule) de construire cette fonction est de faire une somme pondérée des variables élémentaires exprimant les critères de choix : X = a1x1 + a2x2 + … + anxn. La combinaison de critères médicaux (HLA, probabilité d’incompatibilité HLA, durée d’attente, concordance d’âge) et de critères logistiques (priorité au prélèvement local, balance prélèvement-greffe) est possible et permet d’éviter les dérives.
18 Le système centralisé ETKAS, assure la répartition de tous les greffons rénaux prélevés dans les six pays de la zone Eurotransplant (Bénélux, Allemagne, Autriche et Slovénie) parmi un pool de plus de 12 000 inscrits. Lorsqu’un prélèvement est effectué, ses caractéristiques sont transmises au central de régulation de Leiden (Pays-Bas), saisies dans l’ordinateur où réside la liste d’attente des malades de ces pays, et le logiciel effectue en quelques minutes le classement hiérarchique des malades « élus » en leur attribuant un certain nombre de points en fonction des variables élaborées dans le score Eurotransplant (cf. annexe). Le rein est proposé et attribué aux malades en tête de liste, parfois après avoir réalisé un test in vitro de compatibilité entre donneur et receveur. Les poids respectifs des variables dans le score ont été déterminés, d’une part à partir d’approximations appuyées sur des simulations, et d’autre part par ajustement lors de l’application réelle des règles choisies. Des objectifs médicaux et de santé publique quantifiables ont été clairement définis : diminuer le nombre des malades en attente prolongée et le nombre de malades ayant un accès difficile aux greffons (par exemple groupes HLA rares ou malades homozygotes), tout en maintenant une balance d’échanges équilibrée entre les nations, un appariement HLA et des résultats de greffe les meilleurs possibles. La pondération retenue conserve un poids important (35 %) à l’appariement HLA qui, lorsqu’il est maximal, représente 400 points ; les malades sont classés par hiérarchie de difficulté immunologique d’accès à la greffe, et les plus défavorisés obtiennent 100 points (8 %) ; le dernier critère est la durée d’attente, les malades les plus anciens obtenant 200 points (17 %). À côté de ces critères médicaux qui représentent au maximum 60 % des éléments du score, deux critères logistiques ont un poids important : la distance entre le lieu de prélèvement et l’équipe de greffe : les receveurs inscrits dans un centre à proximité duquel le prélèvement a été effectué ont un bonus de 260 points (23 %), et enfin un certain nombre de points (200, soit 17 % du score) sont attribués automatiquement aux receveurs nationaux pour corriger d’éventuels déséquilibres entre activité de prélèvement et activité de greffe entre nations. Le système fait l’objet d’évaluations régulières publiées dans la littérature et les rapports d’Eurotransplant (De Meester, 1998). Elles ont montré que ses objectifs étaient respectés, notamment que le nombre de malades à attente prolongée (au-delà de cinq ans) et de malades hyperimmunisés (taux d’anticorps anti-HLA ? 80 %) diminuait sur la liste d’attente de ces pays, alors que le nombre de malades français appartenant à ces deux catégories augmente régulièrement en France, même si les mesures prises en faveur des hyperimmunisés et, dans certaines équipes de greffe pour les malades ayant eu une attente très longue, devraient atténuer cette tendance. L’acceptabilité de ce système par les 68 centres affiliés dans la zone Eurotransplant est satisfaisante, principalement en raison du bon fonctionnement de l’équilibre entre l’activité de prélèvement et celle de greffe dans chaque pays, et de la priorité relative donnée aux receveurs locaux en cas de prélèvement : 60 % des reins sont greffés localement, 20 % sont distribués à l’échelon national, et 20 % à l’échelon international. Un élément important est enfin la réactivité du système qui peut subir des ajustements ou des amendements en fonction du résultat des évaluations face aux objectifs primitifs, débattus à l’occasion de meetings trimestriels réunissant des représentants des équipes de greffe de chaque nation, et immédiatement mis en œuvre dans le programme informatique. Il n’y a malheureusement pas d’étude qui permette de comparer les avantages et les inconvénients d’un système de distribution centralisé avec ceux d’un système « en deux étapes ». Aux États-Unis, bien qu’il ait été montré dans des modélisations (Zenios, 1999) qu’une politique de distribution basée sur l’efficacité et la justice distributive permettait d’améliorer l’espérance de vie, de décroître la médiane d’attente et d’améliorer la probabilité d’accès à la greffe, notamment dans les catégories défavorisées des malades d’origine africaine et des malades de plus de 50 ans, les propositions de mettre en place un système national centralisé se sont heurtées aux difficultés logistiques. Les unités locales, regroupant un organisme de prélèvement d’organes et un ou plusieurs centres de greffes, appuyées par les sociétés savantes (Neylan, 1999), ont avancé l’impact négatif sur les résultats de la greffe rénale de la prolongation des durées d’ischémie liée à l’acheminement des greffons.
Le système MELD : exemple de la mise en application d’une modélisation de la survie pour la distribution des foies aux États-Unis
19 Le système de répartition des foies aux États-Unis a reposé de longues années sur le regroupement des malades en plusieurs catégories en fonction de leur gravité évaluée selon les éléments de la classification de Child-Pugh-Turcotte (stades 1, 2A, 2B et 3). La distribution des greffons s’effectuait selon cette hiérarchie, et l’échelon géographique de répartition. Ce système a fait l’objet de vives critiques, car le facteur durée d’attente, qui est utilisé pour départager (tie break) les malades à l’intérieur de chaque catégorie, entraînait une dérive qui était celle de pouvoir greffer d’abord des malades en état beaucoup moins grave que ceux inscrits dans d’autres centres. Ces distorsions se sont avérées flagrantes alors qu’augmentait de façon spectaculaire le nombre de malades candidats à la greffe de foie (plus de 17 500 malades sont en attente en 2002), que s’allongeait la durée d’attente (au-delà d’un an de médiane dans certains centres), et que s’alourdissait la mortalité des malades en attente (au-delà de 10 % des inscrits). C’est sur l’initiative du département fédéral de la Santé (DHHS) qu’une réflexion a été engagée en 1998 pour tenter de corriger ces anomalies, et d’adopter le principe de l’attribution « au patient le plus malade ».
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Le système MELD, qui est entré en application aux États-Unis début 2002, est un nouveau principe de distribution dont l’objectif est de diminuer la mortalité en liste d’attente. Le risque de décès des malades à court terme en l’absence de greffe est mesuré par un score utilisant des critères biologiques. Ce modèle a été élaboré aux Pays-Bas, pour évaluer le pronostic des malades cirrhotiques devant subir la pose d’un shunt intra hépatique par voie transjugulaire (TIPS). Un certain nombre de points et une pondération sont affectés à chaque donnée biologique et additionnés dans le score qui peut aller de 10 à 40 points [4]. Pour valider le caractère prédictif de ce score sur la mortalité à 3 mois et un an, les Américains l’ont testé dans un groupe de malades hospitalisés à la Mayo Clinic entre 1994 et 1999 pour complications d’une hépatopathie chronique puis, dans un deuxième temps, dans un groupe de malades inscrits sur la liste d’attente de greffe hépatique entre novembre 1999 et juin 2000 (Wiesner, 2001). L’intérêt de ce score par rapport à la classification de Child-Pugh-Turcotte, qui comprend des éléments subjectifs, est le nombre réduit de paramètres, qui sont exclusivement biologiques, quantifiables et reproductibles, par conséquent sa simplicité et son objectivité. À côté des malades « super – urgents » de la catégorie A (hépatites fulminantes, retransplantation dans les jours suivant une greffe, maladie de Wilson aiguë), tous les autres malades en attente de greffe sont regroupés dans une même catégorie, et classés par score MELD décroissant en vue de l’attribution d’un greffon. Le score se modifie selon l’évolution des résultats biologiques qui sont saisis au fur et à mesure de leur obtention. Le système MELD vient d’être adopté en Espagne par trois équipes de greffe hépatique qui ont mis en commun leur liste de malades en attente.
Ce type de répartition selon un modèle prédictif de survie pourrait être également envisagé pour la greffe cardiaque, où il a été démontré, récemment, l’importance du critère de gravité de la maladie cardiaque sur le pronostic après greffe (Deng, 2000).
Des leçons à tirer en vue d’une plus grande égalité d’accès aux greffons en France
21 En France, le système de répartition et d’attribution des organes prélevés sur personne décédée est complexe, fondé, en dehors de la gestion des malades urgents ou prioritaires, sur une répartition en deux étapes donnant à l’équipe de greffe un rôle important dans la répartition des greffons entre les malades dont elle a la charge. Pour la greffe rénale, la durée d’attente n’est guère prise en compte, sauf à l’échelon d’une équipe qui peut l’intégrer dans son choix local. Seulement 10 % des greffons rénaux prélevés sont attribués dans le cadre de priorités nationales ou interrégionales.
22 Ce système de priorité a démontré cependant son efficacité pour les enfants dont le nombre a chuté sur la liste d’attente dès le début des années quatre-vingt-dix, et pour les malades ayant une défaillance hépatique aiguë. Dans tous les autres cas, le système actuel a peut-être contribué à ce que se constituent des inégalités d’accès à la greffe (Dunbavand, 2000), expliquées par le cloisonnement de l’organisation du prélèvement et de la greffe, l’activité de greffe étant dépendante, au sein de chaque interrégion, des fluctuations de l’activité de prélèvement. À titre d’exemple, il existe pour les malades insuffisants rénaux sans obstacle démographique ni immunologique d’accès à la greffe, des différences importantes dans les durées médianes d’attente qui varient de 4 mois (Nord, Est, Ouest) à plus de 2 ans dans le Sud-Ouest (Rapport de l’Établissement français des greffes, 2001). L’activité d’inscription et donc l’accès à la liste d’attente sont également variables selon les régions, et semblent plus dépendants de l’offre de soins (nombre et moyens des équipes de greffe) que de la disponibilité en greffons.
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Ces inégalités ont conduit l’Établissement français des greffes à s’interroger sur la possibilité de faire évoluer le système français, fondé sur la base réglementaire de l’arrêté ministériel de 1996, élaboré après une large consultation nationale conduite par l’Établissement français de greffes. Les systèmes de distribution des organes ne doivent, en effet, pas être fixes dans le temps. Les avancées scientifiques en immunologie ou en clinique, les modifications de la composition des listes d’attentes, les modifications des conditions d’accès aux greffons, les changements socio-économiques, les orientations de la politique de santé ainsi que les standards éthiques influent, en effet, sur les systèmes de répartition. C’est la raison pour laquelle l’amélioration de l’égalité d’accès à la greffe a été fixée comme programme prioritaire dans le cadre du contrat d’objectifs et de moyens de l’Établissement français des greffes 2000-2003.
Le travail d’élaboration et de modification d’un système de répartition des organes doit faire participer les médecins des équipes de greffe, les organisations de répartition offrant des moyens logistiques et informatiques performants, et les représentants de la société civile, c’est-à-dire surtout les associations de malades. En France, se pose la question de l’intérêt qu’il y aurait à adopter un système de score, notamment pour répartir les greffons rénaux et les greffons hépatiques, et quel devrait être le niveau géographique, national ou régional, de son application ? Il est vrai que la supériorité d’un système de répartition de greffons en une étape « au malade » n’a pas été démontrée, en termes de résultats de greffe, par rapport à l’attribution en deux étapes, c’est-à-dire d’abord à une équipe de greffe, et que des critiques sur les données médiocres de survie du greffon dans la zone Eurotransplant (mais qui sont peut-être sans rapport avec le système de distribution) ont même été avancées. Il est, en revanche, évident que la mise en place expérimentale d’un système de score pourrait représenter un progrès dans le domaine de l’équité d’accès à la greffe, particulièrement lorsqu’il y a un déséquilibre entre l’accès aux greffons et le nombre de patients en attente dans certaines équipes. De plus, ceci pourrait permettre de mettre en œuvre plus simplement et plus rapidement des modifications du système de répartition et d’attribution des greffons, selon des objectifs médicaux ou de santé publique, et surtout d’en mesurer l’efficacité et l’impact sur des indicateurs évalués régulièrement.
Système de répartition des reins ETKAS (Eurotransplant Kidney Allocation System)
24 Attribution automatique du rein en cas de transplantation extra-rénale (y compris greffe rein-pancréas)
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Priorités successives :
- échange obligatoire pour les malades à 0 incompatibilité HLA avec le donneur ;
- malades hyper-urgents ;
- programmes spéciaux : Eurotransplant Senior Program, HIT, AM, « en bloc » ;
- malades électifs choisis par ordre de points du score.
26 – Bonus pédiatrie : receveur pédiatrique -0-5 ans : +3 ans ; 6-10 ans : +1 an ; 11-15 ans : +2 ans
27 – HLA score doublé : receveur pédiatrique
28 – Non-résident : pas de points « logistiques » (distance donneur – équipe de greffe, balance import-export)
29 – Durée d’attente : calculée à partir de la mise en hémodialyse
30 – Règles de compatibilité ABO : un donneur O peut donneur exclusivement à un receveur O ou B
31 – Profil d’acceptation des reins par centre et par malade enregistré dans le système en fonction de critères immunologiques (compatibilité HLA), d’âge, de « qualité » de greffon
32 À implémenter en 2002 : points pour « âge – matching » donneur-receveur.
Notes
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[*]
Christian Hiesse : néphrologue et spécialiste de la greffe rénale. Établissement français des greffes.
Esmeralda Luciolli : médecin de santé publique et administrateur civil. Établissement français des greffes.
Didier Houssin : professeur de chirurgie. Directeur général de l’Établissement français des greffes. -
[1]
Eurotransplant Kidney Allocation System.
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[2]
Model for End-Stage Liver Disease.
-
[3]
COCPIT Study : Comparative outcomes and clinical profiles in transplantation.
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[4]
MELD Risk Score : 10 x [0 957 x loge (creatinine mg/dl) +0 378 x loge (bilirubine mg/dl) +1 120 x loge (INR) + 0 643 x cause of cirrhosis (0 alcohol, cholestatic, 1 other etiologies).
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[5]
ABO : fréquence du groupe sanguin ABO dans la population.
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[6]
INCp0 et INCp1 : probabilité pour un receveur de trouver un donneur à 0 et 1 incompatibilité en fonction de la fréquence des groupes HLA A, B, DR.
